La protagonista es Jill Valentine, quien después de escapar de la mansión Spencer (en Resident Evil 1) intenta salir de Raccoon City para unirse a Chris y a los otros miembros de S.T.A.R.S. que han ido a Europa, pero para ello, ha de sobrevivir al caos en que se encuentra sumida la ciudad y por si no fuera poco se enfrenta a una nueva arma de la Umbrella: Némesis. Jill conocerá a Carlos Oliveira, un mercenario de Umbrella que la ayudará en momentos críticos. Hay algunos cambios en la jugabilidad, como por ejemplo una nueva acción para esquivar ataques y se incorpora la posibilidad de tomar decisiones en ciertas situaciones, las cuales afectarán al desarrollo del juego y cambiará ligeramente la historia. Apareció para PC y en las consolas PlayStation, DreamCast y GameCube.