El juego también se desarrolla en un crucero, y es muy distinto a los demás Resident Evil por el limitado hardware de Game Boy Color, consola en donde fue lanzado. La historia ocurre en un futuro cercano a los otros juegos. Se crea una organización anti-Umbrella con el apoyo del Gobierno de los EE.UU., entre sus miembros se encuentran el ex-policía Leon S. Kennedy quien es el protagonista de esta historia, Barry Burton (ex-S.T.A.R.S) y ex-empleados de la corporación. Se caracteriza por que la acción es con vista por arriba con un modo de batalla en primera persona, además de que en esta versión desaparecen las cajas para guardar objetos, pues el inventario es ilimitado y es compartido.