Leon S. Kennedy (protagonista de RE2 junto a Claire Redfield), ya alejado de sus labores de policía, trabaja ahora para una agencia de investigaciones especial de los Estados Unidos. Él debe ir a rescatar a la hija del presidente, Ashley Graham, secuestrada por una extraña secta, y llevada a un pueblo rural de Europa. Una de las buenas características es su nueva cámara que le da un aspecto gráfico. El desarrollo varía notablemente con respecto a sus antecesores, ahora se desarrolla en 3D y se maneja de igual manera. La historia del juego cambia a personas vivas afectadas por un parásito que controla el cuerpo del portador llamado «Las Plagas» (un parásito nuevo en la saga, sin relación alguna con el Virus-T, cuyo efecto anula la voluntad del infectado). Es considerado por algunos el mejor juego de la saga haciendo hincapié en su intrincada historia y por ser el más largo de todos, mientras que otros fans lamentan el brusco cambio de la historia, su excesivo alargue y su enfoque más sobrenatural en pro de mantener la saga rentable. Este videojuego fue lanzado con muchas expectativas por como iba a ser la nueva joya de Capcom en diciembre de 2004 en EE.UU./Japón y en marzo de 2005 en Europa para GameCube. A finales de octubre de 2005 fue lanzado para PlayStation 2 con algunos deterioros gráficos pero con extras en EE.UU./Japón y en noviembre de 2005 en Europa. Lanzado en Asia el 2 de febrero de 2007 para PC, en España el 1 de marzo. El apartado gráfico se deterioró mucho con respecto a la versión de PS2 y GC, a excepción de poder usar mayor resolución (hasta 2048x1536). La expectativa era diferente, ya que una PC tiene mejores cualidades de hardware. Pero posteriormente fue lanzado por UbiSoft un parche de actualización (1.10) la cual mejora los gráficos y agrega efectos que estaban en la versión de GameCube, pero en esta versión no estaban (como el efecto niebla por ejemplo, entre otros) quedando gráficamente al nivel de la consola, aunque tiene sus fallos, como las relentizaciones que sufre a veces (no muy a menudo), incluso corriendo en computadores más avanzados.

El 28 de junio del 2007 también salió una versión para Wii, llamada: Resident Evil 4 Wii Edition, esta versión cuenta con el apartado gráfico de la versión de Gamecube y los extras de las versiones de PS2 y PC, además de mejorar la jugabilidad respecto a las demás versiones gracias al Wiimote que permite utilizar el Wiiremote como pistola y así hacer el juego mucho más interesante envolviéndote en la historia casi por completo.

Nota: La innovación es que esta ya no sigue la tradicional trama de zombies sino personas con parásitos. Perdiendo toda relación con lo que es la historia de Resident Evil y dejando atrás todo lo que fue la Saga.